这个不少读者都问过我这个问题，因此专门写一篇文章介绍一下，其实我只碰到过一次再筛选的试验，而且当时做的还不是很标准。

所以这次结合自己看的一些文章，综合讨论一下。

有一些临床试验，方案规定如果受试者第一次筛选失败之后，可以再筛选一次，满足入选标准不满足排除标准的受试者会入组继续进行试验。

这时候受试者一般会产生两个筛选号，比如第一次的筛选号是100；第二次的筛选号是101。而且会重复记录性别，生日那些信息...那么怎么处理这些数据呢？

Part1:

根据SDTMIG3.3 section4.2.3对usubjid的描述:

    To identify a subject uniquely across all studies for all applications or submissions involving the product, a unique identifier (USUBJID) should be assigned and included in all datasets.

为了在涉及该药品的所有申请或提交的所有研究中唯一地识别受试者，应分配唯一标识符(USUBJID)并将其包含在所有数据集中。

这里的unique identifier是站在受试者与受试者之间的角度,因为我第一眼看的时候，还以为涉及该药品的所有申请，usubjid都需要不同；但是在涉及该药品的所有申请中，只要他是同一个人，那么usubjid都应该是一样的，只是subjid会不一样。

我们看上面的这个例子，在研究ACME中，这个受试者（同一个人）参与了两次试验，subjid不一样，但是usubjid是一样的。这里顺便讲下，usubjid不一定是studyid+siteid+subjid,只是这是大多数公司的通用做法,IG上也没有要求说一定要怎么做怎么做，只要你能唯一标识一个受试者就可以了。

在外企工作的伙伴，可能经常会遇见这样的情况，就是专门服务一个药企，然后药企生成一个化合物，用这个化合物申办了十几种适应症的临床试验，一个受试者参与这个化合物的第一个试验之后；接着参与第二个试验.....这种情况就属于“该药品的所有申请”。

    The unique subject identifier (USUBJID) is required in all datasets containing subject-level data. USUBJID values must be unique for each trial participant (subject) across all trials in the submission. This means that no two (or more) subjects, across all trials in the submission, may have the same USUBJID. Additionally, the same person who participates in multiple clinical trials (when this is known) must be assigned the same USUBJID value in all trials.

在受试者水平数据中，必须要有usubjid这个变量，同时必须是唯一的。也就是说可能会有这两种情况：

两个不同的受试者不会有一样的usubjid

相同的一个受试者参与不同的试验，也必须保持一致的usubjid

上面是关于usubjid的一些基础知识，在这个基础上，我们继续讨论再筛选的受试者怎么处理。

Part2:

在FDA发布的《STUDY DATA TECHNICAL ConFORMANCE GUIDE_v5.1_March_2023》中也提到了再筛选(multiple screenings)/再入组(multiple enrollments)的情况,Section 4.1.1.2:

    If a single subject is screened and/or enrolled more than once in a study, then the subject’s SUBJID should be different for each unique screening or enrollment. 

For a study with multiple screenings and/or multiple enrollments per subject, SUBJID should be included in other related domains besides DM even though it may cause validation errors. It is recommended to include a table linking each SUBJID for a single subject to that subject’s USUBJID with any additional necessary explanation included in the relevant RG.

For subjects with multiple enrollments within a single study, the primary enrollment should be submitted in DM. Additional enrollments should be included in a custom domain with a similar structure to DM. Clarifying statements in the RG would be helpful.

For subjects with multiple screenings and no subsequent enrollment, include the primary screening in DM with additional screenings in a custom domain with a structure similar to DM.

For subjects with multiple screenings and subsequent enrollment, include the enrollment in DM with screenings in a custom domain with a structure similar to DM.

上面提到的primary我第一次是翻译成"首次"，但是应该翻译成"主要的，首要的",而这就偏主观了。

如果同一个受试者多次筛选/入组同一个试验，subjid需要不同；

在同一个试验中，如果同一个受试者涉及多次入组，主要的入组信息要保存在DM domain，其余次数的入组信息需要保留在一个类似DM结构的domain,然后在RG(reviewer's guide)说明。

如果受试者多次筛选都失败了（没有入组），那么只需要保留主要的筛选信息，其余次数的筛选信息需要保留在一个类似DM结构的domain,然后在RG说明。

对于受试者多次筛选并且成功入组的，入组相关信息记录在DM，筛选等信息记录在一个类似DM结构的domain。

上面是subjid和DM怎么放的说明，翻译可能有点不准确，下面是对于usubjid的说明:

An individual subject should have the exact same unique identifier across all datasets, including between SDTM and ADaM datasets.Subjects that participate in more than one study should maintain the same USUBJID across all studies.

Part3:

目前CDISC一个叫做MSI（Multiple Subject Instances ）的 team 正在研究解决这个问题，可能会在IG4.0提出这个问题和解决方法。目前对于这个类似DM结构的domain，计划创建一个叫做DC的domain，Demographics as Collected (DC)，下面看下DC怎么收集数据：

①：多次筛选失败的情况

这个例子中，有两个受试者，一个是1002,筛选入组成功；一个是S001/S005，这是同一个人，然后两次都筛选失败了。

根据上面的说明，多次都筛选失败了，DM只需要保留主要的筛选信息（保留了最近知情同意的记录），然后DC domain第五行性别、种族那些都是空的，这个要看方案规定会不会重复收集这些信息，如果重复收集了放上去也不会出现什么问题。

然后DC也把只有一次筛选记录的受试者1002纳入了，这是需要注意的一点。

这是DC/DM domain，那么其他domain应该是什么情况呢？

在VS这个domain中，还是这个受试者，两次都筛选失败了，两次筛选都测量了血压，需要注意usubjid要保持一致。因为没有给药，所以VSDY为空，但是EPOCH和VISIT都赋予了值。

②：多次筛选然后成功入组的情况

根据DC，这个受试者筛选了3次，最后一次入组成功了，那么primary enrollment的信息就是这第3次了，因此记录在DM domain。

VS domain

在对应的VS domain中，即使是筛选失败时测的血压，也求了对应的--DY。

DS Domain

DM和DS算是息息相关的两个domain，比如签署知情同意的信息，在这个例子中，受试者肯定会签3次知情同意书，但是在DM的Assumption中有提到：

In the event that there are multiple informed consents, this will be the date of the first one.

这个多次签署知情同意的情况，第一个就是上面的这个例子；还有其他需要再次签署知情同意的情况，比如方案变更或者需要在试验中途采集受试者的一些样本信息etc.;但是不管怎么样，DM的RFICDTC都应该是第一次签署知情同意的日期。

因此对于再次筛选的受试者，后续IG4.0可能会修改描述，对于再筛选的受试者，DM的RFICDTC可能由申办方自定义。

但DS该记录的都记录。签署3次知情同意就记录3次。

③：多次成功入组的情况

DC.XPT

上面是一个受试者多次成功入组同一个研究的情况。

DM的Assumption中有提到：

RFXSTDTC and RFXENDTC always represent the date/time of first and last study exposure.

后续IG可能加上多次参与试验的情况，所以我们看到受试者筛选了3次，但是在DM里，RFXSTDTC只会记录第一次入组给药的信息，RFXENDTC只会记录最后一次入组给药的最晚日期，但是看到RFSTDTC和RFENDTC只采用了第3次入组给药的信息。关于RFXSTDTC和RFSTDTC的区别，这不又收集了一个例子。

可以看到采用DC domain的这种做法（目前只是draft的版本），虽然可能记录的信息详细清晰一点，但是太复杂，在还没有正式发布之前，可以简单一点处理，比如把再筛选的人口学信息放到SUPPDM里去，然后其他domain通过XXGRPID区分，XXGRPID放上以前的usubjid，这样处理可能相对简单一点，还能避免P21报issue。

但是可能会出现下面这样一种情况，记得P21会报同一个受试者同一个检测项有多个基线记录。如果受试者是属于前几次筛选失败，但是最后一个筛选入组成功了，那么可以避免报issue；但是多次入组成功的话，可能就会报这个issue了，实际工作中还没遇到这种情况，也不清楚会不会。

上面就是处理再筛选的一些逻辑和方法，感兴趣的可以自己再找找资料研究一下。