摩熵化学的分子速递旨在为您解读当前热门、经典的小分子，全面介绍它们的分子结构、性质以及合成信息。通过分子速递专栏，您可以快速了解行业的前沿动态，更敏锐地把握行业动向。 本周解读：石房蛤毒素

石房蛤毒素概述：

石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）是一种吡咯并嘌呤生物碱，也是一种强效神经毒素，存在于贻贝、蛤蜊和扇贝等各种贝类中。该毒素由海洋涡鞭毛藻 (如链状膝沟藻、塔玛亚亚历山大藻)、淡水蓝藻 (如Dolichospermum cicinale) 以及贝类摄入的其他微生物产生。石房蛤毒素一词也指一系列结构相关的微生物源性神经毒素。

它是海洋生物中毒性最强烈的麻痹性毒素之一，作为潜在的化学生物战剂，长期以来受到国际社会高度关注，是主要的研究对象之一。

分子信息：

图片来源：摩熵化学（MolAid）

结构信息：

分子解读：

石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）是由海洋生物膝沟藻属双鞭毛藻产生的小分子量非蛋白质的神经毒素。

其分子式为C10H17N7O4，分子量299，具有两个碱基。分子式中氮和氧的原子总数超过碳原子数，7个氮原子中有6个以二个胍基形式存在，该毒素纯品为白色固体，易溶于水，微溶于甲醇和乙醇，不溶于非极性溶剂，耐热，胃肠道易吸收，不被人体消化酶破坏，在高温和酸性条件溶液中稳定，酸性条件-20 ℃可保存数年不失活，只有在高浓度酸溶液中，如7.5N HCL 100℃时才发生氨甲酰酯水解，氧气也影响其活性。其在碱性条件下不稳定，可发生氧化反应，毒性消失，较高 pH 下迅速失活并产生荧光物质。

新石房蛤毒素 图片来源：摩熵化学（MolAid）

加州大学旧金山分校的Hermann Sommer和同事于1937年首次从阿拉斯加州石房蛤 (Saxidomus gigantea) 中发现了石房蛤毒素，石房蛤毒素由此得名。美国陆军生物实验室 (马里兰州迪特里克堡) 的Edward J. Schantz和同事于1966年将石房蛤毒素进行纯化，确定了其属性。1975年之前，Schantz就职于威斯康星大学麦迪逊分校；与该校同事及爱荷华州立大学的合作者明确了石房蛤毒素的结构。

来自东北俄亥俄医科大学的Mark A. Simmons于2008年发表论文，提出：

“石房蛤毒素 (STX) 是一种作用于运动神经电压依赖性钠通道的高选择性强效阻滞剂，可导致骨骼肌麻痹。它存在于以浮游藻类为食的滤食性软体动物体内……人类食用这些软体动物会导致麻痹性贝类中毒，而如果吸收的毒素达到一定量，甚至可能会在数小时内死亡。石房蛤毒素中毒没有解药。”

同在2008年，新南威尔士大学 (悉尼) 的Brian A. Neilan和同事提出了从淡水蓝藻拟柱孢藻 (Cylindrospermopsis raciborskii) 中获得石房蛤毒素的10步生物合成途径。

毒性及作用机制：

STX 是重要神经毒素、Na+离子通道阻断剂，也是大多应激细胞去极化和转导关键因素，它还是其他受体蛋白如钙离子、钾离子通道，是转铁家族成员之一。

STX 主要作用于突触前膜,与膜表面毒素受体结合, 阻断突触后膜的 Na+通道, 产生持续性去极化作用, 特异性的干扰神经肌肉的传导过程使随 意肌松弛麻痹, 导致一系列的中毒症状。STX 在很低的浓度下( 3×10- 7 mol/L) 即可阻断 Na+通道, 而对 K+通道则毫无影响。STX 不影响突触前神经末梢传导介质的释放。据报道STX 对胆碱酯酶有抑制作用。

STX 作用机理与河豚毒素(Tetrodotoxin，TTX)基本相同，但化学结构不同，可能不是作用于同一受体。

河豚毒素 图片来源：摩熵化学（MolAid）

STX 毒素属于胍类毒素, 其活性部位为 7、8、9 位的胍 基, 与可兴奋细胞膜上的电压门控 Na+通道位点 1 的氨基酸 残基高亲和, 通过选择性阻断 Na+内流, 阻碍动作电位的形 成而起抑制作用。由于神经 Na+通道、脑 Na+通道、心 Na+通道、骨骼肌 Na+通道等各种 Na+存在差别, STX 7、8、9 位的胍 基与 Na+通道氨基酸残基的结合也有所不同, 但都是与更靠 近 Na+通道外口的氨基酸残基结合。

在成年兔骨骼肌 Na+通道中 , STX 通 过 7、8、9 位 的 胍基与通道上的 Asp400 和Glu755 高亲和; 此外, STX 的 C-12 位的羟基( 作为水合酮)和氨甲酰基侧链官能团对通道阻断也起一定作用, 但不是关键性作用; STX 1、2、3 位的胍基与通道上的 Asp1532 亲和, 也增加了其对Na+通道的阻断作用; 而 neo-STX 在N1位比STX多了一个羟基, 该羟基能够与 Asp400 和 Tyr401作用, 可与 Tyr401 形成氢键, 因此比 STX有更高的亲和力。通过研究龙虾巨轴突、枪乌贼巨轴突和青蛙郎飞氏结, 发现PSP 毒素能够抑制去极化刺激产生的膜瞬时 Na+传导。PSP毒素各衍生物对膜的作用机理相似, 均以剂量- 依赖型方式 阻断 Na+内流, 而对静息膜电位或 K+通道无作用。

反应信息：

图片来源：摩熵化学（MolAid）

合成与应用：

1. STX 毒素的合成

由于 STX 和其同系物重要的生物学特性及其独特的三羟基和二环胍基结构，吸引了许多学者进行 STX 的合成研究。

STX 化学合成于 1977 年首次由 Tanino H 完成了 STX 消旋体合成。目前，许多各具独特生物学特性的 STX 同系物已经分离出来。

STX 类似物

与STX不同且结构最复杂的 zetekitoxin AB(2)是从 Panamanian golden frog Atelopus zeteki 中提取出来，在小鼠脑中对钠离子显示出极高亲和力。OshimaY等从澳利亚双贝壳裸甲藻分离出decarbamoyloxysaxitoxin(3, doSTX)。Strichartz 等报道了外消旋体的合成，但天然毒素的旋光性还不清楚。

Fleming JJ 等先后报道了(+)-saxitoxin (STX)的不对称合成 STX 的第一和第二代合成。I－wamoto O 等报道了decarbamoy loxysaxitoxin (3, doSTX)的对映选择性全合成。通过17个步骤从旋光性氧化氰 9 以 10%的产率获得了具有推测的天然产物对应体。

随后，Iwamoto O 等又报道了利用 一种全新策略进行(-)-and(+)-decarbamoy loxysaxi－toxin and(+)-saxitoxin 1 全合成。此方法是基于利用 IBX 对 C4 位氧化，通过 α-iminium 羰基媒介和胍基在 C5 位酸促成环作用，提供了一种有效的二元胺媒介合成 STXs 关键。STX 及其同系物的全合成为其应用研究奠定了良好基础。

2. STX 毒素的应用

STX 在赤潮检测、分子生物学、神经生物学、医学诊断、药物开发、军事战剂等研究中都有应用。

在食品卫生和安全方面，随着海洋环境的恶化，赤潮的大量发生，国内外对贝毒的检验更加重视。美国从 1925 年就建立了贝毒监测制度，1958 年以后，贝产地 STX 允许量为 80 μg/100 g (相当于 400 MU/100 g)。日本、加拿大等都有类似 的规定。饮水中的 STX 及类似物含量健康警戒线为 3 μg/L。

在医学诊断与药物开发方面，STX 独特的化学结构和毒理作用机制，在研究平滑肌和心肌离子流、Na+通道结构、化学药物对神经肌肉传导的影响等方面，使它成为研究 Na+通道的重要工具药。PSP 的镇痛、麻醉、解痉、止喘以及作为 抗癌药物方面已经开始探索。STX 具有显著的抗肿瘤、抗病毒活性，对癌细胞的破坏性相当高。STX 具有较强的降压作用，2.0～3.0 μg/kg 可降低 狗和猫正常动脉血压的 2/3，剂量大于 1.5 μg/kg时可能阻滞血管神经而减小外周阻力；剂量大于1.5 μg/kg 时则直接弛缓血管肌肉而达到降压目的。STX 有局麻作用比普鲁卡因强 10 万倍。STX 是一 种快速毒素，中毒后症状在 0.25～4.00 h 发作，STX 是强烈的胆碱酯酶抑制剂，对中枢和外神经 均有强烈的作用。

在环境保护方面，我国已经将麻痹性贝毒素列为贝类产品常规监测指标。在分 子生物学与神经生物学研究方面，STX 已被用来绘制电压门控 Na+通道的图像，测定 Na+通道数目和亲和力，分离和纯化钠通道蛋白，推断氨基酸序列等。

在军事生物战剂研究方面，由于 STX所具有的超毒性和高活性，结构简单，分子量小， 可以大量合成，作用机制特殊不易防治等特点，石房蛤毒素已被收入《化学武器公约》中禁止化学品的第二类清单。

小结：

随着分子生物学技术的发展及对海洋的开发利用，人们对海洋生物毒素的认识及研究开发更加深入，特别是对其毒性结构、致病机理、全合成及应用开发等方面取得了丰硕成果。毒素治疗法对现行的细胞毒药物提供了一个新的潜在选择， 海洋生物毒素分子生物学研究为探针检测、人工 合成以及菌苗制备的改进开辟了广阔前景。

诸如石房蛤毒素等某些生物毒素由于其致病力强、可大量生产并且稳定性高，已引起国际上广泛关注。随着生物工程技术的发展，可望在不远的将来 PSP 毒素作为标准毒素、工具药、治疗药、新农药等开发生产与应用研究会取得更大的突破性进展。

参考文献

[1]. 石房蛤毒素研究及应用进展

来源：碳氢数科

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