中国抗新冠肺炎小分子药物领域的研发再现新希望。1月25日，全球健康药物研发中心公布了一则消息称，GDI-4405有望下半年进入临床。

这则消息称，GDI-4405表现出比辉瑞的口服药Paxlovid更强的抗病毒活性。

“我们确定的临床候选药物分子GDI-4405在对重组新冠病毒3CL蛋白的酶活性抑制、人源呼吸道上皮细胞感染的新冠病毒活病毒的抑制，以及针对德尔塔变异病毒等一系列体外实验中，表现出了比辉瑞获批药物Paxlovid更强的抗病毒活性。目前，我们从大鼠以及食蟹猴动物实验中获得的数据显示，GDI-4405表现出更优异的生物利用度和暴露量。在动物毒理评价实验中，GDI-4405展现出良好的安全性。其生产成本也优于Paxlovid。”1月26日，全球健康药物研发中心（GHDDI）主任、清华大学药学院院长丁胜在接受第一财经采访时表示。

“我们预计2022年下半年进入临床。未来投产后，我们将以更低于辉瑞药物的成本供应这个药物。”丁胜称。

当下，新冠奥密克戎变体所引导的疫情正在全球爆发，其流行病学特点逐渐清晰。它对疫苗的突破性、传播的隐匿性、较轻的症状，都加大了未来防控的难度。有效的治疗药物，此时显得尤为重要。

但寻找有效的新冠肺炎药物并不是那么容易。从吉利德的瑞德西韦，到礼来的抗体药等等，都尚未实现完全对抗新冠病毒的目的。

2021年12月8日，国家药监局应急批准腾盛华创医药技术(北京)有限公司新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液及罗米司韦单抗注射液注册申请，用于新冠病毒感染的治疗，这是我国第一款治疗新冠的特效药。

但在应对奥密克戎变体上，抗体药的效果逐渐下降。日前，谢晓亮，曹云龙教授等人在Nature预印本上发表了目前各类中和抗体对奥密克戎突变株的影响文章显示，绝大多数中和抗体几乎都被逃逸，包括刚刚审批的安巴韦单抗注射液（BRII-196）。

抗体药在不断变异的病毒面前凸显弱势，更为重要的，给药途径也将限制它的可及性。于是，可及性的小分子药物，仍是寻找新冠药物的重要目标。

而找药的路上，有的人选择了老药新用，有的人选择了寻找新冠病毒的靶点。全球健康药物研发中心选择了放弃老药新用的研究而去寻找空白。

“对新冠肺炎来讲，老药新用是一个快捷手段，但成功可能性比较低。因为老药毕竟是针对其他疾病或者靶点去研发的，如果恰好能够对应新冠病毒的靶点，可能会有些作用，但这种几率太小了，是一个撞运气的事情。我们开始时也进行了老药新用的测试，但很快我们就意识到，这肯定是不足够的。于是我们开始了对病毒的蛋白酶的研究。”丁胜称。

丁胜表示，他们在2020年初就启动了针对新冠3CL蛋白酶的药物研发，从其酶功能和结构出发，通过药物化学、病毒生物学、结构生物学以及数据科学团队的通力合作，成功设计并合成验证出了一系列有效化合物，其中GDI-3549和GDI-4405展现了高度的成药性。

但在2021年5月，辉瑞公司宣布推进PF-07321332（Nirmatrelvir）进入临床，鉴于该化合物与全球健康药物研发中心在2020年独立设计发现的GDI-3549为相同结构化合物，于是全球健康药物研发中心进而选择更优化合物GDI-4405作为临床候选药物分子。

2020年2月，全球健康药物研发中心启动了对新冠病毒蛋白酶的研究。他们发现，3CL蛋白酶作为新冠病毒的主要蛋白酶对病毒的复制和生长是必需的，因此也是极好的抗病毒药物靶点。多个已上市的抗病毒（HIV， HCV）药物就是针对3CL蛋白酶的。其中，HIV 3CL蛋白酶的抑制剂洛匹那韦（Lopinavir）和利托那韦（Ritonavir）在体外对新冠病毒的3CL蛋白酶仅有微弱的抑制活性，并在临床测试中被证明对新冠病毒感染的患者无效。因此，针对新冠病毒的3CL蛋白酶的特异性强抑制剂显得尤为重要。

事实上，近期美国FDA临时授权使用辉瑞Paxlovid，其中的特效药物分子Nirmatrelvir的靶标就是3CL蛋白酶。

“之所以选择酶，是因为病毒蛋白酶不容易随着病毒变异而受影响，而且反复被验证过这个靶点的可靠性。目前HIV和丙肝类药物，都是选择了这样的靶点。”丁胜表示，目前，在安全性方面，我们在动物身上已使用了最大的剂量，每公斤30毫克的量，目前并没有看到动物的死亡。不过，后续仍需通过临床试验进行一系列研究。