王瑶、谢平 中国科学院大学 中国科学院物理研究所

人体内细胞的增殖和状态都受基因调控。当一个细胞中一段促进或抑制细胞分裂，调控细胞活性的基因发生突变，可能导致该细胞增殖速度加快，且不易进入程序性死亡。例如，某段基因突变使细胞分裂对细胞增值信号的依赖性减弱，从而使细胞自发快速增殖，成为癌细胞。癌细胞在原位置不断增生，形成原位癌。而后，癌细胞会进入血管，随着血液的流动进行转移，在我们身体的多个部位安营扎寨，侵占正常细胞的空间。最后，癌细胞长成的肿瘤可能会压迫人体关键器官从而导致人体死亡。

目前有许多癌症治疗的方式帮助部分癌症患者延长生命，比如质子放疗、免疫治疗等。但是仍有许多癌症缺少有效的治疗手段，需要我们研发出新的药物来抑制癌细胞的生长扩散。癌细胞区别于正常细胞的一个重要特征是同样时间内有丝分裂次数多。

因此，抑制有丝分裂可作为一种治疗方法，通过减缓癌细胞的增生，为病人赢得更多生存时间。有丝分裂过程主要依赖于微管和驱动蛋白，因此抗癌药物也主要围绕这两者。针对于微管的紫杉醇、长春花碱和秋水仙碱等抗癌药物通过破坏纺锤体成形来抑制细胞分裂。但是由于神经细胞的正常工作非常依赖微管，针对微管的药物可能对神经细胞产生严重的副作用，如周围神经病变、神经元缺陷等不可逆神经损伤。

有丝分裂相关驱动蛋白在多种类型的癌症中过表达，如乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、肾细胞癌等。抑制有丝分裂相关驱动蛋白能够影响细胞的有丝分裂进程，最终导致有丝分裂停滞和癌细胞死亡。有丝分裂相关驱动蛋白是对抗癌症更有效、更安全的靶点。

驱动蛋白-5，Eg5，是一种几乎只在细胞有丝分裂时表达的纺锤体相关驱动蛋白。Eg5在有丝分裂期交联微管，在维持纺锤体结构中起着重要作用。靶向Eg5的药物会影响治疗时正在进行细胞分裂的细胞，使更多癌细胞死亡。由于癌细胞来自患者本身，它与体内其他正常细胞非常相似。当我们用各种方式杀死癌细胞的同时，总是不可避免地杀死体内的正常细胞。因此抗癌药物也不可避免的会给身体带来一些副作用。

目前，已经有一些针对Eg5蛋白结构设计的小分子抑制剂能够在体外和体内的临床前研究中有效杀死癌细胞，并进入了临床试验阶段，比如已经被引入临床1期和2期试验的Ispinesib和Filanesib。它们识别并结合在Eg5蛋白的特定结构上，使Eg5无法在有丝分裂过程中发挥作用。Ispinesib(SB-715992)是第一个进入临床实验的Eg5 抑制剂，当前许多临床候选物都基于该抑制剂的化学分子支架。在临床试验中，Ispinesib类药物剂量限制毒性主要为中性粒细胞减少症， 也包括部分呕吐、腹泻、头晕、疲劳等反应。许多靶向Eg5的抗癌药物单一给药时疗效并不很好。而Filanesib (ARRY-520)是一个例外，它已在多发性骨髓瘤患者中显示出临床活性。Filanesib常见的剂量限制毒性主要包括剥脱性皮疹、高胆红素血症、粘膜炎和手足综合征等。

当我们想要治疗癌症时，我们需要考虑治疗方式的毒性和癌细胞的抗药性。为了提高疗效，通常制定联合给药的方案，一方面癌症发生的根本原因是基因突变，而具体原因却是千万个。不同段基因引起的细胞增殖、状态脱离原有调控的方式不同，癌症其实是千万种病的集合，需要不同的药治愈。另一方面，癌细胞相比于正常细胞一般具有更强的进化能力，针对所给药物，癌细胞不断变化，容易产生抗药性。

同时给身体基于不同抗癌机制的药物进行联合治疗，并控制好药物的剂量，可以发挥出更好的抗癌性能。联合给药可以降低抗药性，比如当我们给一种靶向Eg5的抗癌药物时，Eg5蛋白的靶向结构出现变构突变时，该靶向抗癌药物便失效了，但是同时给两种识别Eg5蛋白上不同结构域的抗癌药物时，蛋白产生抗药性的概率便下降了。联合给药可以降低药物毒性，临床试验表明将靶向Eg5抗癌药物与粒细胞刺激因子联合给药，可减少毒性，降低中性粒细胞减少症状发生的概率。

当前研究仍要探索更高效、更安全的有丝分裂驱动蛋白抑制剂用于癌症化疗中的单一治疗和联合治疗，同时在临床试验中制定更合适的治疗方案，优化包括药物种类、药物剂量、给药时间等细节。

参考资料

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编辑：穆梓

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